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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

找到组织 信任组织 依靠组织******

　　在全面推进乡村振兴中，农村基层党组织如何发力？如何破解农民富裕了却与组织疏远的现象？怎样让群众在家门口就能找到组织、信任组织、依靠组织，共同实现乡村振兴的目标？北京市平谷区镇罗营镇作为国家乡村振兴示范区，找到了一条提升基层组织效能的“独家秘笈”。

　　镇罗营镇位于北京市平谷区最北部。近年来，该镇取消村委会独立办公室，安排村“两委”干部到村民中心统一开放办公，打开村委会大门，让群众能随时找到组织，直接与村干部对话；构建镇党委、村党组织、农村党员全员发力的服务模式，实现农村的事有人管；发展适合本镇特色主导产业，让群众不出村能致富……

　　打开村委会大门迎接乡亲

　　让群众找得到组织

　　镇罗营镇上镇村村委会有一间房，挂牌为“村民服务中心”。走进房间，内有一排办公桌。从2022年7月开始，村干部统一把工位搬到这里，连村党支部书记刘德宏的单独办公室都被取消了，大厅最右边的工位就属于他。

　　刘德宏担任村党支部书记已十几年，过去，他的办公室有沙发、茶桌，敞亮、体面。可群众找他需敲门进屋，这一道门就拉开了干部群众之间的距离。“现在办公环境肯定不如以前，但现在的办公地能开门迎乡亲，干部随时和群众面对面。”刘德宏介绍，村里开展集中办公后，村民办事说事，都能“一站办齐”，再也不用各办公室来回跑了。

　　2022年7月以来，村里的接诉即办投诉件的数量归零。

　　推动村干部集中办公，是平谷区健全高效有序基层治理机制的一项举措。旨在通过推广村干部集中办公制度，打通为民便民利民的“绿色通道”。镇罗营镇落实平谷区要求，按照“办公空间最小化”原则，在大庙峪村、下营村、上镇村先行试点，取消村“两委”干部独立办公室，实现集中开放办公，专门出台村“两委”干部集中办公管理制度，要求村干部不论具体分工如何，要对所有业务有所了解，落实首问负责制，不能说“不知道”“说不清”。按照镇里统一部署，各村根据实际情况，安排村干部轮班在岗，让群众能24小时找得着人、办得了事。

　　腾出的空间怎么用？镇罗营镇相关负责人介绍，全镇20个村已全部实现集中办公，共腾出47间1016平方米闲置空间，有的建成了图书馆、娱乐室，有的建成大桃直播间，也有的建成村史资料室、医务室。

　　“集中办公不仅是办公地变迁，更是通过功能整合、流程再造、服务优化，实现办公事项的集中、为民服务的集中。”镇罗营镇相关负责人表示，“打开村委会大门”，推行集中办公，不仅拆除了干群关系的“隔心墙”，还为群众搭建了一个有事能说、有苦能诉、有理能评的矛盾纠纷解决平台，方便群众办事只进一个门，实现接诉即办，群众有了主心骨和归属感。“有事找组织”，已经成为镇罗营镇群众共识。

　　紧扣群众切身需求破难题

　　让群众信任组织

　　镇罗营镇位于深山区，年轻人外流现象突出，老龄率35.4%。“上镇村是镇罗营镇人口最多的村庄之一，60岁以上的老人508人，老龄率高达42.7%。”据村干部介绍，面对老龄率高、老年人不愿离村等实际情况，养老成为上镇村乃至全镇亟待解决的问题。

　　上镇村从2022年开始互助养老实践，这是一种农村养老模式的新尝试。上镇村发动村内党员和妇女等力量，通过自愿报名、严格筛选的方式，选拔出72名志愿者，组成“党员巾帼敬老服务队”等4个志愿者团队，为村内老年人提供互助养老服务。互助不仅发生在邻里之间，也产生于老人之间。低龄的老人服务于高龄老人，健康的老人帮助生病的老人。养老服务紧扣村民需求，集中在做饭、理发、就医等领域。形成了由“面”到“点”的精细化乡村互助养老新模式，着力解决老人不愿离村、就近养老及老有所为问题。

　　“党员巾帼敬老服务队”队员沈太景成为志愿者之后，第一个帮助的是65岁的孙桂英。孙桂英曾经是家里的“顶梁柱”，不仅照看小孙女，还照顾70多岁的老伴儿和90多岁的母亲。然而，孙桂英突发疾病后，家里“停摆”了。沈太景陪孙桂英看病，给孙家人做饭，有时还要帮助照顾孙桂英的小孙女。

　　在充分发挥志愿者互助作用的同时，上镇村强化网格员对老年家庭的走访，要求每名网格员每周入户1至2次，每次不低于15分钟，为老人及特殊人员做好帮买帮送、安全检查、问题收集等事项。针对失能失智的老人家庭，上镇村组建4个互助养老点，设置养老管家，为老人们提供就医、生活等各个方面的帮助，为这些老人提供长期且持续的服务。

　　上镇村只是镇罗营镇解决农村养老难题的一个实例。据介绍，该镇党委、政府规范出台《镇罗营镇养老互助点建设规范》《镇罗营镇养老管家管理规范》《镇罗营镇上镇村互助养老志愿服务时间银行管理办法》等相关文件方案，明确服务内容，保障规范化管理，指导各村立足本村实际，灵活运用互助力量破解本村养老难题。

　　同时，镇罗营镇还建设一家养老驿站、两家互助养老点和一所村民中心，老年人可在这些机构中享受包括助餐、助洁、助浴、助行、紧急救助、文化娱乐、帮买帮送、家政维修等多项服务。该镇围绕群众需求，办好民生实事，让群众实现“家门口”养老。

　　发展适合本地特色的产业

　　让群众依靠组织

　　“小农户”直接对接“大市场”存在生产规模小、经营方式分散、生产效率较低等突出问题。镇罗营镇东四道岭村属于山区村，桃、梨、苹果、核桃等林果业是本村传统产业。为打破“户自为战”的传统种植模式，东四道岭村党支部以服务为纽带，把农户组织了起来。

　　通过引入现代生物科技技术，实施大桃种植有机化改造，充分发挥村集体经济组织“统”的作用，成立村集体领办的东四道岭村果品产销专业合作社。村党支部带领农户，与科技公司、科研院所合作，通过推广测土配方施肥、增施有机肥，完成土壤有机改良，提升有机大桃品质。硬化田间路面、架设灌溉管道等配套设施，及时解决村民果品运输、果木浇水等难题，引进大桃优良品种，推进果树品种更新。组建村级服务工作组，安排专人负责有机大桃的收储、运输和市场对接，保证各环节有序衔接。近年来，该村还与生鲜超市、大型企业、高校等对接，实现直供直销。随着种植规模和产量扩大，逐步发展会员制、订单制销售，带动果农大幅增收。

　　镇罗营镇通过深化乡镇级集体产权制度改革，积极探索推进镇联社下设专业化的农业产业公司方式，整合全镇资源，聚焦老北京小蜜梨和8000多棵百年老树，实施小蜜梨高端品牌发展工程，从品种保护、提质、存储、品牌包装等全链条进行规范提升，重新定位产品，主推“点对点、个性化、定制化”销售，把农业做“精”做强。

　　近日，《组织振兴为杠杆推进乡村全面振兴：北京市平谷区镇罗营镇国家乡村振兴示范区典型经验汇编》在京发布。“镇罗营镇以组织振兴为杠杆，健全和完善乡、村两级集体经济组织体制机制，形成了组织振兴撬动乡村全面振兴的新模式，探索了一条具有一般性示范意义的全面推进乡村振兴的实践路径。”参与典型经验汇编的北京市农研中心经济体制处处长陈雪原说，通过加强顶层设计，构建镇党委领导下的镇政府与镇联社有机统一的组织内核，选优配强村带头人、规范村级重大事项管理、推动各类组织发挥作用，让群众能找到组织、信任组织、依靠组织，切实提高了基层组织的凝聚力、战斗力，为乡村振兴示范区建设打下了坚实的基础。（农民日报·中国农网记者 焦宏 李婧）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）